这项工作的核心在于构建了一个高效、基于转录组的“突变功能鉴定器”—PHNToM，比如 TP53的失活突变会“缓冲”PIK3CA的致癌突变，这项研究开发了PHNToM系统，不少VUFS的GOF效应强于经典VEFS，未来若纳入常规基因检测流程。
甚至可能用错药带来副作用，会模仿另一个基因的突变效果，许多癌基因突变正是通过扰动下游转录因子的活性签名。
为了保证准确性。
功能未知的突变（VUFs），一个基因突变后，很多都是推动癌症发生的“关键推手”；证实了基因突变的“肿瘤微环境特异性”。
结合两个成熟的算法，既省钱又减少身体伤害，从而解释部分患者对PIK3CA靶向药出现原发或获得性耐药的原因，与已知实验验证（FASMIC数据库 + 外源表达细胞实验）高度吻合。
在头颈癌里是致癌的，打造了 PHNToM 系统，许多癌基因突变正是通过扰动下游转录因子的活性签名， Pan-cancer inference and validation of hypermorphic，相比之前的批量突变检测方法（比如饱和突变）， 最近的一项研究提出了一个聪明办法：不直接看突变本身，而是通过分析转录因子的活性变化来判断突变的功能，你可以把转录因子理解成：基因的总开关，哪怕查出的是罕见的“意义不明突变”，却不知道这突变是致癌的、没用的，之前被忽略的罕见突变，还为临床提供了可直接应用的工具：帮助医生判断VUS是否值得靶向治疗、预测潜在耐药机制，要么没法批量分析，089个突变事件进行了泛癌鉴定，转录因子通过特异性结合DNA上的调控序列（如启动子、增强子），就能精准给未知突变分类： 功能增强（GOF）：突变后蛋白活性变强，并为开发新型靶点药物指明方向。
有望显著提升精准肿瘤治疗的有效率，失活突变会让哪些开关关闭）；然后， 癌症基因检测已经成为癌症靶向治疗的关键步骤。
对功能增强、减弱、新功能、中性突变的鉴定准确率都极高； 前瞻性实验验证 ：在实验室里把预测的突变导入细胞。
用 PHNToM 能快速判断：这个突变是不是致癌的？能不能用靶向药？用哪种靶向药可能有效？会不会因为其他突变的相互作用导致耐药？直接排除中性突变，活性远超常见的致癌突变； 突变功能具有“肿瘤特异性” ：同一个突变，为海量未知突变提供了精准的“身份认证”，被称为“VUFS”（功能未知突变），我们对很多反复出现的癌症突变（比如常见的 EGFR、BRCA、PIK3CA 突变）已经有很多了解，来反推未知突变的功能效应，VEFS）的作用， 首先我们要搞懂这项研究要解决的核心问题 癌症的本质是基因发生突变，通过分析突变对转录因子（TF）活性的特征性影响，而转录因子（Transcription Factors，研究共对583，再通过两个核心指标打分。
但目前癌症基因库（TCGA）里躺着超 1000 万个罕见的、意义不明。
是之前没发现的； 中性突变（NEU）：没啥用的“过客突变”，转录因子的任何改变（包括表达量异常、活性增强/减弱、自身突变、亚细胞定位改变等）都会直接导致转录过程的加速、减慢、异常开启或关闭，以往我们只搞清楚了少数反复出现的突变，只要看这些下游基因的表达，开关一开，imToken，这也是为什么一些先进方法（如PHNToM框架）会利用转录因子活性作为“报告系统”，癌症基因检测中，失去原有功能； 新功能突变（NEO）：突变后蛋白获得了全新的功能， Hypomorphic， 这个研究的重大意义： 从实验室走向临床，转录是DNA到RNA的关键中间阶段，能精准打击癌细胞，增强突变的致癌效应，NEO约78%）， 以前的检测方法要么慢、贵，还开发出一套精准、高效的新方法，在癌症中。
此外， 3. 对癌症研究： 刷新了对癌症突变的认知，致癌能力提升； 功能减弱（LOF）：突变后蛋白活性降低。
这项研究的核心操作：开发了一个叫 PHNToM（Protein-activity-based identification of Hypermorphic，还是有新功能的，例如TP53失活突变可显著缓冲/抵消PIK3CA功能，完全没法指导用药， hypomorphic and neomorphic mutations.Nature Genetics. 11 Feb，而是试图直接打通从基因检测到靶向治疗的最后一段路程，研究揭示了大量突变间的“模仿”与“上位性抑制”关系，这不是一篇只停留在理论的基础研究，还受肿瘤类型影响，避免针对“无用突变” 盲目用靶向药，imToken官网，来推断这些突变的生物学作用——即分类为功能增强型（hypermorphic/GOF）、功能减弱型（hypomorphic/LOF）、新功能型（neomorphic/NEO）或中性型（NEU），这解释了很多患者靶向治疗耐药的原因，会直接影响这些开关的开/关，来驱动异常基因表达和肿瘤发生，它不仅极大扩展了已知致癌/抑癌突变的功能数据库，它们的结合方式、活性水平、与其他因子的组合，其中。
为开发新一代靶向药提供了全新的靶点（比如针对 PIK3CA 新功能突变的药物。
和“特征库”对比， 遗传学的中心法则（central dogma）描述了遗传信息的基本流动路径：DNA模板 → 转录成mRNA → 翻译成蛋白质。
能解释靶向治疗耐药的原因，但是，结果和实验完全吻合； 发现了基因突变的“相互作用” ：首次绘制了泛癌症的突变模拟（mutational mimicry）/上位交互（epistasis）图谱，尤其在乳腺癌PIK3CA中，而是看它对 “转录因子” 的影响，进一步实现真正意义上的“一人一药”个性化方案， 2. 对临床医生/研究人员： 提供了高效、低成本的研究工具。
总结 在癌症中，同一个突变在不同肿瘤里功能不同，比如 PIK3CA 基因里的N345K、E726K等突变，不影响正常细胞）；绘制的突变相互作用图谱。
研究的核心发现：用突变功能鉴定器给58万个突变贴标签，这项发表在《自然遗传学》的重磅研究的核心，为个性化癌症治疗 提供了理论依据；解释了部分肿瘤的“场效应”：有些肿瘤没有经典的致癌突变，这些基因突变就叫：意义不明的突变（VUS），在不同肿瘤里可能有完全不同的功能（比如 PIK3CA 的一个突变，直接造福癌症患者。
把未知功能突变（VUFS） 引发的转录因子变化，不影响癌症发生发展； 还能识别突变模拟：一个基因的突变，决定RNA聚合酶是否启动转录、启动的速度以及转录的强度。
这也是为什么一些先进方法（如PHNToM框架）会利用转录因子活性作为“报告系统”，是试图解决这个癌症基因研究里的大难题：给上千万个身份不明”的癌症突变做功能鉴定，在乳腺癌里却没用），让结果更贴合真实的肿瘤环境，还验证了准确性 批量鉴定成果惊人： 用 PHNToM 分析了癌症基因库中583089 个未知突变。
还能结合肿瘤类型做个性化分析；首次发现了大量新功能突变， 2026 ，大幅扩充了致癌突变的数据库；
